정의
- 초기에는 주로 최근 일에 대한 기억력에서 문제를 보이다가 진행하면서 언어기능이나 판단력 등 다른 여러 인지기능의 이상을 동반하게 되다가 결국에는 모든 일상생활 기능을 상실하게 된다. 알츠하이머병은 그 진행과정에서 인지기능 저하뿐만 아니라 성격변화, 초조행동, 우울증, 망상, 환각, 공격성 증가, 수면 장애 등의 정신행동 증상이 흔히 동반되며 말기에 이르면 경직, 보행 이상 등의 신경학적 장애 또는 대소변 실금, 감염, 욕창 등 신체적인 합병증까지 나타나게 된다. 병리조직학적으로는 뇌의 전반적인 위축, 뇌실의 확장, 신경섬유의 다발성 병변(neurofibrillary tangle)과 초로성 반점(neuritic plaque) 등의 특징을 보인다.
- 현미경으로 알츠하이머병 환자의 뇌 조직을 검사하였을 때 특징적인 병변인 신경반(neuritic plaque)과 신경섬유다발(neurofibrillary tangle) 등이 관찰되고, 육안 관찰 시에는 신경세포 소실로 인해 전반적 뇌 위축 소견이 보인다. 이러한 뇌 병리 소견은 질병 초기에는 주로 기억력을 담당하는 주요 뇌 부위인 해마와 내후각뇌피질 부위에 국한되어 나타나지만 점차 두정엽, 전두엽 등을 거쳐 뇌 전체로 퍼져나간다. 이러한 뇌 병리 침범 부위의 진행에 따라 초기에는 기억력 저하가 주로 나타나다가 진행됨에 따라 점진적인 경과를 보이면서 임상 증상이 다양해지고 점점 더 심해지게 되는 것이다.
- 알츠하이머병의 호발 연령은 65세 이후이나 드물지만 40, 50대에서도 발생한다. 발병 연령에 따라 65세 미만에서 발병한 경우를 조발성(초로기) 알츠하이머병, 65세 이상에서 발병한 경우 만발성(노년기) 알츠하이머병으로 구분할 수 있다. 조발성 알츠하이머병은 비교적 진행 속도가 빠르고 언어기능의 저하가 비교적 초기에 나타나는 등의 특징을 보이는 반면, 만발성 알츠하이머병의 경우 상대적으로 진행이 느리고 다른 인지기능 저하에 비해 기억력의 손상이 두드러진다는 보고도 있으나 근본적으로 두 연령 구분에 따른 병리 소견의 차이는 없으므로 동일 질병으로 간주된다.
원인
알츠하이머병의 정확한 발병 기전과 원인에 대해서는 정확히 알려져 있지는 않다. 현재 베타 아밀로이드(beta-amyloid)라는 작은 단백질이 과도하게 만들어져 뇌에 침착되면서 뇌 세포에 유해한 영향을 주는 것이 발병의 핵심 기전으로 알려져 있으나, 그 외에도 뇌 세포의 골격 유지에 중요한 역할을 하는 타우 단백질(tau protein)의 과인산화, 염증반응, 산화적 손상 등도 뇌 세포 손상에 기여하여 발병에 영향을 미치는 것으로 보인다. 대표적인 뇌 병리 소견인 신경반(혹은 노인반)은 베타 아밀로이드 단백질의 침착과 관련되며, 신경섬유다발은 타우 단백질 과인산화와 연관이 있다.
유전적인 요인이 전체 알츠하이머병 발병의 약 40~50%를 설명하는 것으로 보고되었는데, 직계 가족 중 이 병을 앓은 사람이 있는 경우 그렇지 않은 사람보다 발병 위험이 높아진다. 발병 위험을 높이는 대표적인 위험 유전자로 아포지단백 E ε4(APOE ε4) 유전자형이 있다. 우리나라에서 시행된 연구 결과를 보면 이 유전자형이 없는 사람에 비해 1개 가지고 있을 경우 약 2.7배, 2개 가지고 있는 경우 17.4배 정도 알츠하이머병의 위험성이 높아지는 것으로 나타나 있다.
그 밖에 아밀로이드 전구 단백질 유전자(염색체 21번에 위치), 프리세닐린 1 유전자(염색체 14번에 위치), 프리세닐린 2 유전자(염색체 1번에 위치) 등에 돌연변이가 있는 경우 가족적으로 알츠하이머병이 발병하는 것으로 알려져 있으나 이들은 모두 40~50대에 발병하는 조발성(초로기) 알츠하이머병의 발병에만 관여하며 대부분의 만발성(노년기) 알츠하이머병의 발병과는 무관하다.
가족력 혹은 유전적 요인 이외 고령은 알츠하이머병의 발병 위험을 증가시키는 주요 요인으로 알려져 있다. 즉, 65세 이후 매 5세 증가 시 마다 알츠하이머병 유병률이 약 2배씩 증가하는 추세를 보인다. 그밖에 여성, 낮은 학력, 우울증 병력이나 두부 손상의 과거력 등이 병의 위험도를 높이는 요인으로 알려져 있으나 논란이 있다.
증상
- 기억력 감퇴 : 기억력감퇴는 알츠하이머병의 초기부터 가장 흔하게 나타나는 증상이다. 최근의 대화내용을 반복적으로 묻게 되고, 약속을 잊는 일이 잦아지며, 최근에 있었던 일이나 사건을 기억하지 못하는 등의 증상이 나타나게 된다. 좀 더 진행하면 사람 만난 일을 잊거나 식사를 하고 난 지 얼마 되지 않아 밥을 찾기도 하며 금방 들었던 말도 곧 잊어버리게 된다. 초기에는 자신의 신상에 관한 정보(가족 이름, 주소, 태어난 곳, 출신 학교, 직업 등)나 오래된 과거에 대한 기억은 비교적 잘 유지되는데, 병이 진행하면 점차 이마저도 잊게 된다.
- 언어능력 저하 : 초기에는 말을 하려 할 때 적절한 단어가 떠오르지 않아 ‘그것, 저것’ 등의 대명사로 표현하거나, 말을 주저하고 말문이 막히는 ‘단어 찾기 곤란’ 증상이 나타난다. 이때는 말을 비교적 유창하게 할 수 있어 주변에서 언어장애가 있다는 것을 잘 느끼지 못한다. 그러나 병이 점차 진행하면서 점차 말로 표현하는 것이 어려워지고 말수도 줄게 되며, 상대방의 말을 잘 이해하지 못하게 된다.
- 시공간파악능력(지남력)의 저하 : 시간이나 장소, 사람을 알아보는 능력을 지남력이라고 한다. 초기에는 시간 지남력이 저하되어 날짜나 요일을 모르는 증상이 나타나고 점차 중요한 기념일이나 집안 대소사 날을 챙기지 못하게 된다. 더욱 심해지면 연도나 계절을 파악하지 못하고 낮과 밤을 혼동해 새벽에 일어나 밥을 하는 등의 모습을 보이기도 한다. 시간 지남력보다 좀 늦게 장소에 대한 지남력 저하가 나타나는데 처음에는 익숙하지 않은 장소에서 혼동을 보이다가 진행되면 늘 다니던 익숙한 곳에서 길을 잃어 헤매는 일도 생긴다. 그러다가 결국에는 자신이 있는 곳이 어디인지 전혀 알지 못하게 된다. 사람에 대한 지남력 장애는 가장 늦게 나타나는데 먼 친지부터 시작해서 진행하면 늘 함께 지내는 자녀나 배우자를 알아보지 못하게 되기도 한다.
- 판단력 및 일상생활수행능력의 저하 : 병이 진행하면서 추상적으로 사고하고, 문제를 해결하며, 적절한 결정이나 판단을 내리는 능력이 저하된다. 따라서 일을 계획하거나 결정하며 제대로 수행해 나가는 것이 어려워지기 때문에 큰돈을 관리하거나, 여행 또는 사교모임, 직업 활동 등을 하기가 어렵게 된다. 더 진행하면 간단한 돈 계산, 간단한 집안일, 가전제품 사용, 취미활동 등 익숙하게 해오던 일을 처리하지 못하게 되고 결국에는 식사하기, 대소변가리기, 몸치장하기, 위생관리 등 가장 기본적인 일상활동들도 스스로 수행하지 못하게 된다.
- 정신행동증상 : 인지기능장애 이외에도 성격변화, 초조행동, 우울증, 망상, 환각, 공격성 증가, 수면장애, 무감동 및 무관심 등 이른바 ‘정신행동증상’이 흔하게 동반된다. 본래의 성격과 다르게 의욕이 없고 사람들과 어울리지 않고 집에만 있거나, 반대로 사소한 일에도 짜증, 화, 공격적인 말이나 행동을 보인다(성격변화). 남들이 물건을 훔쳐가고 자신을 해치려 한다는 등의 의심과 피해의식에 사로잡히기도 하고(망상), 헛것을 보거나 듣기도 한다(환각). 주변을 배회하거나 안절부절 못하고 초조해하며 왔다 갔다 하기도 하고, 도움을 완강히 거부하고 공격적인 행동을 하기도 한다(초조행동). 그 밖에 불면과 같은 수면장애도 흔하며, 저녁이 되면서 혼돈이 심해지는 일몰증후군(sundowning)이 나타나기도 한다.
- 신체 증상 : 알츠하이머병이 상당히 진행되면 대소변 실금이 나타나고, 몸이 경직되고 보행장애가 나타나 거동이 힘들어진다. 거동 장애와 더불어 욕창, 폐렴, 요도감염, 낙상 등의 신체적 문제가 합병증으로 나타나기가 쉽다.
진단
① 자세한 병력 조사이다.
병력조사란 언제부터 증세가 시작되었고, 어떤 증세가 주로 나타났으며, 지금까지 어떤 변화를 겪어왔는지를 자세히 알아보는 과정을 말한다. 첨단 기계를 사용하는 검사과정 보다 실은 이런 문진 과정이 훨씬 더 중요한다. 일단 증상에 대한 전반적인 파악이 되면 치매의 원인이 될 수 있는 질환이 혹시 있는지의 여부도 묻게 된다. 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 체중의 급격한 변화, 과거의 신체 질환들, 뇌 손상 여부, 알코올이나 다른 약물에 대한 중독 여부 등이 정확한 진단에 중요한 단서를 제공할 수 있다.
② 직접 진찰하는 과정이다.
이 과정은 신체검사, 신경학적 검사, 정신상태 검사 등 세 가지로 이루어지는데, 혈압, 체온, 맥박 등의 측정과 전신의 각 부분에 대한 진찰을 하고, 이어서 감각, 운동 신경이나 근육의 위축, 보행능력, 반사운동 등 각종 신경학적 기능도 평가하게 된다. 정신상태 검사는 우울증과 불안, 공포증, 망상 등의 정신현상을 평가하는 과정을 말한다.
③ 검사실 검사 과정
이렇게 위의 두 과정을 거친 후, 대부분의 경험 많은 치매 전문가들은 환자가 치매를 앓고 있는지의 여부, 또 치매가 있다면 어떤 종류의 치매인지를 개략적으로 추정할 수 있지만, 확진을 위해서는 세 번째 과정, 즉 각종 검사 과정이 필요하다. 검사 과정은 크게 세 종류로 구분된다. 신체질환의 여부를 확인하기 위한 검사실 검사, 뇌 기능을 평가하기 위한 신경인지기능 검사, 뇌의 구조와 기능을 보기 위한 뇌영상 검사이다.
가. 검사실 검사
검사실 검사에는 혈액검사, 가슴 X-ray 검사, 소변검사, 심전도, 등이 포함된다. 기본적인 혈액검사로 중요한 신체기능을 평가하고, 매독반응, 갑상선 기능, 비타민 결핍 여부 등도 조사한다. 가끔은 뇌의 감염 등을 확인하기 위해 뇌척수액 검사를 해야 하는 경우도 있으며, 뇌파 검사를 해야 할 경우도 있다.
나. 신경인지기능 검사
신경심리검사는 문답식 혹은 설문지 방식으로 기억력 등의 인지기능을 세밀하게 평가하는 것으로 환자의 인지기능 정도를 객관적으로 평가 할 수 있다. 신경심리검사는 다음과 같은 목적에서 시행된다. 첫째, 환자의 인지기능 감퇴가 정상적인 노화 과정에 의한 것인지 아니면 치매에 해당하는 인지적 결함인지를 구별하는데 참고하기 위해 시행된다. 둘째, 환자의 인지기능의 감퇴가 치매에 의한 것으로 판단된 경우 치매를 일으키는 원인 질환을 구분하는데 참고하기 위해 시행된다. 셋째, 치료 시작 전에 환자의 인지기능 수준을 파악해 둠으로써 향후 치료 반응 정도를 파악하는데 참고하기 위해 시행한다. 이러한 목적의 달성을 위해 신경심리검사에는 기억력, 언어능력, 주의집중력, 판단능력, 계산능력, 수행능력, 시공간 파악력 등 다양한 인지영역에 대한 광범위한 평가가 포함된다.
다. 뇌 촬영 검사
뇌 촬영은 치매 진단에 많은 도움을 주는 매우 유용한 검사이다. 이 중에서 CT와 MRI가 뇌의 모양을 알아보는 검사라면, PET와 SPECT는 뇌의 기능을 측정하는 검사이다. 요즈음은 MRI를 많이 활용하는데, 사진이 세밀하여 미세한 변화도 파악할 수 있기 때문이다. PET나 SPECT는 뇌의 모양을 보는 데에는 CT 나 MRI보다는 못하지만, 신경세포가 얼마나 활발하게 활동하고 있는지, 그 기능을 알 수 있다는 점에서 치매의 조기 진단에 도움을 준다.
검사
① 구조적 뇌영상 검사
MRI와 CT는 뇌의 구조나 모양을 살펴보기 위한 검사로 근래에는 CT보다 해상도가 높은 MRI를 널리 사용한다. MRI 촬영결과를 보면 알츠하이머병 초기에는 구조적 뇌영상 검사상 해마 (hippocampus), 후각속구역 (entorhinal cortex)을 포함하는 내측 측두엽(medial temporal lobe)의 용적 감소가 일관되게 보고되고 있으며, 진행시 광범위한 뇌의 위축, 뇌실 확대 등의 구조적 변화가 나타난다.
혈관성 치매에서 나타나는 대혈관 경색, 전략적 단일 경색, 기저핵과 전두엽 백질의 다발성 소공 경색, 광범위한 백질 병변(전체 백질의 1/4 이상을 차지하는 병변), 또는 이러한 소견들의 공존 등의 뇌혈관질환 소견을 확인할 수 있다. 최근 갑자기 상태가 악화되어 뇌경색이 의심되는 경우는 확산영상(diffusion image)을 추가로 촬영하기도 한다.
② 기능적 뇌영상 검사
방사선동위원소를 이용하여 뇌의 혈류량 또는 뇌의 포도당 대사능력 등을 측정함으로써 뇌의 각 부위의 기능 이상을 확인할 수 있다. 기능적 검사중하나인 FDG-PET은 SPECT에 비해 공간 해상도가 높고 Fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG)를 사용하여 대뇌 국소 포도당 대사를 측정하는데 이는 신경세포 및 시냅스의 활성도를 반영하고 포도당 대사의 감소는 알츠하이머병의 병리 소견인 신경섬유매듭의 증가와 관련성이 보고되고 있다. 초기 알츠하이머병의 경우 구조적 뇌영상검사에서 별다른 이상이 나타나지 않는 경우라도 PET 검사상 양측 두정엽의 대사 감소 소견을 관찰할 수도 있다. 또한 알쯔하이머 임상 증상이 나타나기 이전에 뇌 속 아밀로이드베타의 축적상황을 파악하는 아밀로이드 PET 영사검사가 있다.
치료
알츠하이머병의 근본적인 치료방법은 아직 개발되지 않았지만 증상을 완화시키고 진행을 지연시킬 수 있는 약물이 임상현장에서 사용되고 있다. 대표적인 약물로 아세틸콜린 분해효소 억제제가 있는데, 이 계열의 약물은 병의 진행을 완전히 막을 수는 없으나 약 6개월에서 2년 정도 진행을 늦추는 효과가 있다. 이 약물은 알츠하이머병 환자의 뇌에서 감소되어 있는 아세틸콜린이라는 신경전달물질의 양을 증가시킴으로써 작용하며 뇌손상이 심하지 않은 경도 및 중등도 환자에 보다 효과적이다.
중등도 이상으로 진행된 알츠하이머병에서는 NMDA 수용체 길항제가 사용되기도 한다. 비약물적 치료가 약물 치료와 병행하여 사용되기도 한다. 비약물치료 기법으로는 손상된 인지 영역을 훈련시키거나, 손상되지 않은 인지 영역을 극대화하여 손상된 인지영역을 보완해주는 기억력 훈련, 인지재활치료, 현실 지남력 훈련 등이 알려져 있다. 이러한 약물 및 비약물 치료들은 조기 치료가 중요하며 가능한 빨리 치료할수록 치료 반응이 좋다.
인지기능장애에 대한 약물치료
인지기능 저하뿐만 아니라 알츠하이머병에서 빈번하게 동반되는 망상, 우울, 불안, 초조, 수면장애, 공격성 등의 각종 문제행동 등 정신행동증상에 대한 치료도 매우 중요하다. 함께 사는 보호자들이 가장 큰 고통을 받는 것이 바로 이러한 문제행동 또는 정신행동증상이기 때문이다. 정신행동증상은 많은 경우 환자의 신체적 불편이나 불안정한 주위 환경이 원인이 된다.
– 아세틸콜린분해효소억제제 (Acetylcholinesterase inhibitor, ACEI)
정상인의 경우, 뇌의 신경세포에서 아세틸콜린이라는 신경전달물질이 적절히 분비되어 기억력이 유지되고, 학습이 가능하다. 그러나 치매 환자는 뇌에서 아세틸콜린을 분비하는 신경세포가 파괴되면서 아세틸콜린의 분비가 줄어, 기억력과 같은 인지기능이 떨어지게 된다. 아세틸콜린분해효소억제제 계통의 약물들은 치매로 인하여 저하된 시냅스 간극(synaptic cleft)의 아세틸콜린 농도를 증가시켜 환자의 인지기능을 향상시킬 수 있다.
종류
전세계적으로 널리 사용되는 알츠하이머병의 치료제로는 Donepezil, Rivastigmine, Galantamine 등이 있다.
약물 효과
병의 진행을 막을 수는 없으나 그 경과를 약 6개월에서 2년 이상 늦출 수 있다. 약물 효과는 병의 초기와 중기에 큰 것으로 알려져 있다. 하지만 Donepezil은 말기 알츠하이머병 환자에게도 효과가 있다고 인정된다.
약물 부작용
오심, 구토, 설사, 두통 등의 부작용이 흔하지만, 대개 일시적이고 가볍기 때문에 큰 문제가 되지 않는다.
– NMDA 수용체 길항제 (NMDA receptor antagonist)
글루타메이트(glutamate)라는 신경전달물질이 과도하게 활성화되면 학습 및 기억 능력이 저하되는 것으로 알려져 있다. 이 약물은 글루타메이트와 결합하는 NMDA 수용체를 억제함으로써 알츠하이머병 환자의 학습 및 기억능력을 증진하고 병의 진행을 막을 수 있을 것으로 보인다. 이런 종류의 약으로는 현재 Memantine(Ebixa)이 유럽과 미국 연구에서 중등도 및 중증 알츠하이머병환자에게 효과가 있는 것으로 입증 할수있다.
– 기타 보조약물
항산화제 : 산화과정에서 발생하는 독성 산소 라디칼이 알츠하이머병의 발병 기전에 관여하는 것으로 알려지고 있어 이를 억제할 수 있는 항산화제에 대한 연구가 많이 시행되었다. 항산화제에 속하는 비타민 E (고용량)와 Selegiline이 알츠하이머병의 진행을 지연시키 는데 효과가 있다는 것이 대규모 임상연구를 통해 밝혀져 현재 이들 약물이 임상에서 사용되고 있으나 다소 논란이 있어 추가 연구가 필요하다. 이 밖에도 뇌 대사기능개선제, 고지혈증 치료제, 소염제, 에스트로겐 등의 호르몬제제, 신경펩타이드 등 여러 가지 약제들이 일부 연구에서 치료효과가 있는 것으로 시사되기도 하였으나 부작용이 심하거나 일관된 치료 효과가 입증되지 못해 현재 임상에서는 별로 사용 되고 있지 않는다.
치료 효과
알츠하이머병 환자는 자연 경과상 사망 전 마지막 3-5 년은 심각한 장애상태가 유지가 되는데, 약물 치료와 비약물적 치료를 통해서 이런 심각한 장애가 지속되는 기간을 1년 이내로 줄일 수 있다. 이는 치매를 돌보는 보호자의 심리적, 경제적 부담을 상당히 덜어 줄 수 있을 뿐 아니라, 국가적으로도 치매환자를 위한 의료비, 조호비 등의 경제적인 부담을 크게 줄일 수 있다. 현재 치매의 진행을 완전히 차단해 줄 수 있는 약은 개발되지 않았으나 알츠하이머병의 원인이 되는 병적 단백질의 형성을 차단하거나 뇌에 침착되는 것을 막아주어 병의 진행을 근본적으로 차단하는 약물들이 개발되고 있고 멀지 않은 장래에 임상적으로 사용될 것으로 기대되고 있다.
